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背景

2022年，胃癌新發(fā)病例超過96.8萬例，死亡病例接近66萬例，在全球發(fā)病率和死亡率方面均排名第五。胃癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，而中國更是胃癌發(fā)病大國，全世界近一半新發(fā)胃癌患者和死亡病例在中國。我國早期胃癌占比僅約20%，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已是局部晚期或晚期，預(yù)后較差。

胃癌分型

根據(jù)癌癥基因組圖譜(TCGA)分子分類，胃癌可分為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)、染色體不穩(wěn)定性(CIN)、EB病毒陽性(EBV)和基因組穩(wěn)定性(GS)四種亞型。

胃癌亞型的主要特征

MSI - H/dMMR胃癌的臨床病理和分子特征

MSI-H/dMMR和微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSS)/高效MMR(pMMR) GC是具有廣泛不同基因組和免疫原性特征以及臨床病理學(xué)的獨(dú)立實體。

MSI-H/dMMR GC的特性及有效處理方法

MSI - H/dMMR胃癌的分子特征

高通量基因組技術(shù)的發(fā)展使得人們對MSI-H/dMMR GC的分子特征有了更深入的了解。在23種腫瘤類型中，包括免疫反應(yīng)、DNA損傷反應(yīng)（DDR）、染色質(zhì)調(diào)控和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）在內(nèi)的特定基因簇中，經(jīng)常觀察到復(fù)發(fā)性MSI。MSI-H/dMMR GC經(jīng)常出現(xiàn)信號通路的失調(diào)，包括磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸-3-激酶（PI3K）/磷酸酶和蛋白同源物（PTEN）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、Wnt/β-連環(huán)蛋白、有絲分裂網(wǎng)絡(luò)、染色質(zhì)調(diào)控、DDR和MMRs。

MSI - H/dMMR胃癌的免疫學(xué)特征

非同義點突變和移碼突變的頻繁發(fā)生在腫瘤細(xì)胞的MHC類I分子和抗原呈遞細(xì)胞的MHC類I和II分子上產(chǎn)生了大量免疫原性新抗原，從而使T細(xì)胞識別它們?yōu)榉亲陨沓煞植⒄心寄[瘤內(nèi)的T細(xì)胞作為腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）。實際上，MSI-H GC具有明顯的TILs特征。此外，MSI-H/dMMR GC還含有豐富的M1巨噬細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞以及激活的CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和Th1型輔助細(xì)胞，這些細(xì)胞以干擾素-γ（IFN-γ）反應(yīng)為特征。

MSI - H/ dMMR胃癌的有效治療策略

我們總結(jié)了以往的研究結(jié)果，并探討了MSI-H/dMMR GC患者的潛在治療策略。這些策略包括雙重免疫檢查點阻斷，結(jié)合PD-1/PD-L1具有分子靶向藥物的抗體，以及具有選擇性分子抑制的靶向脆弱性。

MSI-H/dMMR有效治療策略綜述GC

免疫治療在晚期胃癌一線及后線的地位已經(jīng)確定，進(jìn)展期胃癌的圍手術(shù)期臨床研究在如火如荼的進(jìn)行中，并看到了希望的曙光。全面深入研究腫瘤微環(huán)境中復(fù)雜的相互作用機(jī)制，為免疫治療與化療藥物、靶向藥物的聯(lián)用提供理論基礎(chǔ)，在臨床實踐中探索和解答靶向治療、免疫治療的相關(guān)問題，必將給我們帶來胃癌治療的重大變革。

胃癌治療發(fā)展史

結(jié)語

MSI-H/dMMR GC是一種獨(dú)特的亞型，具有特定的分子特征和臨床意義。檢測MSI或MMR狀態(tài)應(yīng)該是指導(dǎo)GC患者治療選擇的標(biāo)準(zhǔn)做法。免疫療法已顯示出治療轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR的希望GC和新輔助ICIs對器官保留策略有影響。然而，MSI-H/dMMR GC顯示在基因組、免疫學(xué)和臨床結(jié)果方面的顯著異質(zhì)性，以及治療的患者亞組ICI表現(xiàn)為原發(fā)性耐藥。

參考文獻(xiàn)：

1、Gastric Cancer https://doi.org/10.1007/s10120-024-01523-4

2、胃癌靶向及免疫治療進(jìn)展

3、Nature volume 513, pages202–209 (2014)